Behandling och vaccination: En europeisk framgångshistoria för COVID-19

Fokus ligger särskilt på läkemedel som redan har godkänts för en annan sjukdom eller som åtminstone håller på att utvecklas. Att återanvända dem kan lyckas snabbare än en grundläggande ny utveckling.

Ett antal befintliga läkemedel testas för närvarande för deras lämplighet för koronasjukdom Covid-19. De tillhör vanligtvis en av följande tre grupper:

Det finns dock fortfarande projekt för ny läkemedelsutveckling.

Få klarhet snabbt om läkemedlets lämplighet

I ett antal studier där en sådan medicinering var och testades för lämplighet i Kina och på andra håll var endast några dussin patienter inblandade. och det finns ofta ingen direkt jämförelse med patienter som bara får grundläggande medicinsk behandling utan ytterligare medicinering. Sådana studier kan ställas in snabbt, men resultaten är ofta tvetydiga. Det finns också många Covid-19-patienter på kliniker internationellt, men inte så många att det kan användas för att omfattande testa alla läkemedel som för närvarande föreslås.

Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA) har därför vädjat till företag och forskningsinstitutioner att organisera multinationella, flerarmade, kontrollerade och randomiserade patientstudier för sina läkemedel som möjligt:

Sådana studier skulle enligt EMA vara mer benägna att leda till tydliga resultat om läkemedlets lämplighet jämfört med små studier, vilket också skulle göra det möjligt för läkemedel mot Covid-19 att godkännas.

Världshälsoorganisationen (WHO) tillkännagav nyligen en sådan studie: denna studie, kallad SOLIDARITY, är avsedd att jämföra fyra behandlingar med läkemedel som är berättigade till en funktionell förändring med varandra och med den rena basbehandlingen. Studien kommer därför att ha följande ”studiearmar” (= typer av behandling) där flera tusen patienter förväntas delta - slumpmässigt fördelade:

Medicinska institutioner från Argentina, Iran och Sydafrika ska delta i studien. En övervakningskommitté kommer regelbundet att granska interimsresultaten av studien och avsluta studiearmarna där patienterna inte är bättre (eller ännu värre) än i kontrollgruppen. Det är också möjligt att lägga till fler armar i studien, där andra ytterligare behandlingar sedan testas.

Samtidigt startade DISCOVERY-studien i Europa och Storbritannien med en mycket liknande struktur, samordnad av den franska forskningsorganisationen INSERM. 3,200 patienter från Tyskland, Belgien, Frankrike, Luxemburg, Nederländerna, Spanien, Sverige och Storbritannien ska delta. Istället för klorokin bör liknande malarialäkemedel hydroxiklorokin användas.

återuppliva utvecklades ursprungligen av Gilead Sciences mot Ebola-infektioner (mot vilka det inte har bevisats), men har visat sig vara effektivt mot MERS-virus i laboratoriet. Läkemedlet med denna aktiva ingrediens testas nu i flera studier mot SARS-CoV-2.

CytoDyn är testa om dess antikroppsläkemedel Leronlimab är effektivt mot koronavirus. Det har utvecklats länge mot hiv och trippel-negativ bröstcancer, för vilket det redan har testats i studier. En fas II-studie för Covid-19 väntar nu.

AbbVie har ett annat HIV-läkemedel med kombination av aktiva ingredienser lopinavir/ritonavirgörs tillgänglig för testning som en Covid-19-terapeut. Studier med patienter pågår, inklusive en studie där patienter också andas in Novaferon från Peking Genova Biotech . Detta alfa-interferon är godkänt i Kina för behandling av hepatit B. Läkemedlet ska nu testas i stora studier över hela världen.

Företaget Ascletis Pharma kombinerar ritonavir istället med ett godkänt i Kina för hepatit C-läkemedel med den aktiva ingrediensen Danoprevir . Studier pågår.

I Kina, företaget Zhejiang Hisun Pharmaceutical Kliniska studier av Covid-19-behandling med ett antiviralt läkemedel som innehåller den aktiva ingrediensen favilavir godkänd. Hittills har favilavir endast godkänts för influensabehandling (i Japan och Kina).

Faktiskt mot influensa är också under utveckling ATR-002 , en kinashämmare av företaget Atriva Therapeutics i Tübingen. Företaget undersöker nu om den aktiva ingrediensen också kan hämma spridningen av SARS-CoV-2.

APEIRON Biologics (Wien) och University of British Columbia vill ha läkemedlet APN01test som har framkommit från SARS-forskning och som redan har testats i patientstudier mot andra lungsjukdomar. Det blockerar en molekyl på ytan av lungcellerna som virusen använder som ett mål för inträde i cellerna.

Klorokin har faktiskt blivit känd som en aktiv ingrediens i malariamedicin, men har bara ordinerats väldigt lite de senaste åren. Det är emellertid nu känt att den aktiva ingrediensen också kan användas antiviralt. Efter positiva laboratorietester mot SARS-CoV-2. Under tiden fick kinesiska forskare också nyheten att klorokin har visat sig vara effektivt i en klinisk studie. Bayer-företaget startade sedan om produktionen av sin ursprungliga beredning med klorokin. Studier av

malariadroger med liknande aktiva ingredienser hydroxiklorokin undersöks för närvarande. Företaget Novartis har gått med på att stödja dessa ansträngningar och att tillhandahålla positiva beslut från tillsynsmyndigheterna i slutet av maj upp till 130 miljoner doseringsenheter därav för behandling av människor över hela världen. Också Sanofi att tillhandahålla ett malariadroger med detta läkemedel tillgängligt.

Från det föregående tillämpningsområdet, Kamostat Mesilat är faktiskt inte ett antiviralt medel - ett läkemedel med det har godkänts i Japan för inflammation i bukspottkörteln. Forskare från ett tyskt konsortium av forskningsinstitutioner under ledning av German Primate Center i Göttingen har dock funnit att det hämmar ett enzym från lungceller i laboratoriet som är viktigt för penetrering av SARS-CoV-2-virus. Du planerar därför att testa det i kliniska studier.

Även den aktiva ingrediensen Brilacidin från företaget Innovation Pharmaceuticals utvecklades inte ursprungligen mot virus. Snarare testas det för närvarande för behandling av inflammatoriska tarmsjukdomar och inflammation i munslemhinnan. Det förväntas dock att det kan angripa SARS-CoV-2-virusets yttre hölje. Detta undersöks för närvarande i cellkulturer.

Det spanska företaget PharmaMar vill testa sitt läkemedel med plitidepsin i en studie mot Covid-19 efter att ha uppmuntrat laboratorietester. Läkemedlet, som faktiskt är godkänt i Australien och Sydostasien för behandling av multipelt myelom (en form av benmärgscancer), måste hämma virusmultiplikationen eftersom det blockerar det nödvändiga proteinet EF1A i de drabbade cellerna.

Pfizer är testar för närvarande ytterligare antivirala medel i laboratoriet som företaget tidigare har utvecklat för behandling av andra virussjukdomar. Om en eller flera av dem bevisar sig i laboratorietester skulle Pfizer utsätta dem för relevanta toxikologiska tester och börja testa med människor i slutet av 2020. Dessutom MSD för närvarande undersöker vilken av dess antivirala droger mot SARS-CoV-2 kan vara effektiv. Novartis undersöker vilka av sina egna produkter och vilka ämnen från eget substansbibliotek för läkemedelsutveckling som också kan vara lämpliga för behandling av Covid 19-patienter - vare sig det är ett antiviralt läkemedel eller på ett annat sätt (se nedan).

Immunreaktioner är i grunden önskvärda hos smittade människor; de får bara inte vara så överdrivna att de orsakar mer skada än hjälp i lungorna.
Av denna anledning ska överdrivna immunreaktioner hos allvarligt sjuka patienter dämpas i flera projekt.

Sanofi och Regeneron testar därför sin immunmodulator sarilumab i en studie med drabbade Covid-19-patienter. Denna interleukin-6-antagonist är godkänd för reumatismterapi.

Roche testar sin interleukin-6-antagonist tocilizumabmed Covid-19-patienter som har svår lunginflammation. Läkemedlet är redan godkänt för behandling av reumatoid artrit. Kinesiska läkare har också testat det på patienter som smittats med svin i några veckor.

Kinesiska läkare testar också fingolimod immunmodulator med patienter. Det utvecklades av Novartis för behandling av multipel skleros och är godkänt för det.

I Kanada, kolchicin är testas i en klinisk prövning till behandla överdrivna immunsvar, ledda av Montreal Heart Institute. Läkemedlet är godkänt mot gikt (och i vissa länder också mot perikardit).

I en bredare mening kan du ocksåNatriummetaarsenit (NaAsO ₂ ) är en av immunmodulatorerna eftersom den dämpar produktionen av vissa budbärare i immunsystemet (cytokinerna), vilket kan utlösa intensiva immunreaktioner. Det sydkoreanska företaget Komipharm har utvecklat ett läkemedel för tumörassocierad smärta (projektnamn PAX-1-001). Det har nu begärt kliniska prövningar för att testa läkemedlet på Covid-19-patienter.

Kinesiska forskare vill testa ett Roche-läkemedel med den aktiva ingrediensen pirfenidon som redan har godkänts för patienter med idiopatisk lungfibros. Detta läkemedel motverkar ärrbildning av skadad lungvävnad.

Det kanadensiska företaget Algernon Pharmaceuticals planerar att testa läkemedlet NP-120 med den aktiva ingrediensen Ifenprodil för lämplighet. Ifenprodil är nu patentfritt i Japan och Sydkorea mot neurologiska sjukdomar. Algernon har utvecklat ett läkemedel mot idiopatisk lungfibros med denna aktiva ingrediens under en tid.

Det wienska bioteknikföretaget Apeptico vill ha sin aktiva ingrediens Solnatidmot aktuellt lungfel (ARSD) för lämplighet för Covid-19-patienter med svår lungskada. Det är avsett att återställa tätheten hos membran i lungvävnaden.

Det amerikanska företaget Bioxytran utvecklar för närvarande också ett läkemedel med den aktiva ingrediensen BXT-25 för patienter med ARDS. Det förväntas förbättra syreupptagningen i en skadad lunga och hjälpa patienter som endast kan få tillräckligt med syre via en konstgjord lunga. Företaget vill också testa sitt läkemedel med en partner för allvarligt sjuka patienter med Covid-19.

Ett växande antal projekt försöker också utveckla nya läkemedel mot Covid-19. Det finns tre typer av projekt:

Här är några exempel på projekt från dessa områden:

Antikroppar för passiv immunisering

En av de gamla läkemedelsmetoderna för att bekämpa patogener är att injicera patienter med antikroppar från blodserum hos människor (eller djur) som redan har överlevt sjukdomen. Difteria antiserum av Emil von Behring från 1891 hade redan denna effekt, även om ingen visste något om antikroppar vid den tiden. Ett annat exempel är sprutor för passiv immunisering (”passiv vaccination”) av personer som kan ha smittats med stelkramp eftersom de inte har vaccinerats mot den. Nyligen har flera antikroppsinnehållande Ebola-mediciner också visat sig vara mycket effektiva i studier.

De flesta av projekten för utveckling av nya läkemedel mot SARS-CoV-2 fokuserar därför på blodserumet hos tidigare Covid 19-patienter, det så kallade ”konvalescent serum”. Förhoppningen är att några av antikropparna den innehåller kommer att göra SARS-CoV-2 oförmögen att reproducera i kroppen.

Denna motivation följs av ett projekt av Takeda-företaget: Inom ramen för TAK-888 projektet är målet att erhålla en antikroppsblandning från blodplasma hos personer som har återhämtat sig från Covid-19 (eller senare från personer som har vaccinerats mot Covid-19). En sådan blandning kallas anti-SARS-CoV-2 polyklonalt hyperimmunt globulin (H-IG) ; behandlingen med ”passiv immunisering”.

Andra företag och forskargrupper i världen följer också denna grundidé, men går ett steg längre när det gäller bioteknik: De börjar också med konvalescerande serum, men plockar ut de mest lämpliga antikropparna och "kopierar" dem sedan med biotekniska medel för att producera en läkemedel. Ett av dessa projekt bedrivs av Svenska Karolinska Institutet. Ett annat företag, AbCellera och Lilly, har meddelat att den mest effektiva av mer än 500 antikroppar som erhålls inom några månader kommer att användas för att utveckla ett läkemedel som kan testas på patienter. Även AstraZeneca (Storbritannien), Celltrion (Sydkorea) och (enligt media) Boehringer Ingelheim och tyska centrumet för infektionsforskning (DZIF) arbetar för att utveckla ett läkemedel på detta sätt.

Ett konsortium av forskningsinstitutioner i USA går ett steg längre som en del av DARPA Pandemic Preparedness Platform. I slutändan bör deras läkemedel inte innehålla kopior av de mest effektiva antikropparna från själva konvalescent plasma, utan istället generna för det - i form av mRNA. Den som injiceras med detta mRNA producerar själva antikropparna i sin kropp ett tag och är skyddad. Fördelen med denna procedur: Det är troligtvis möjligt att producera stora mängder läkemedelsdoser snabbare än om du skulle producera antikropparna biotekniskt. Nackdelen: Hittills finns det inget annat läkemedel som fungerar så här. Projektet leds bland annat av James Crowe, Vanderbilt University, Tennessee, som fick Future Insight Prize från det tyska företaget Merck 2019 för sitt banbrytande arbete inom detta område.

Flera projekt för nya läkemedel varierar "konvalescent serum" -metoden. Således Vir Biotechnology tidigare antikroppar från blodserumet hos patienter återhämtat sig som har återhämtat sig från SARS-infektion 2003. Företaget undersöker nu med de amerikanska instituten NIH och NIAID om de också kan stoppa multipliceringen av SARS-CoV-2. Vir Biotechnology samarbetar med det amerikanska företaget Biogen och det kinesiska företaget WuXi Biologics för bioteknologisk produktion av "kopior" av dessa antikroppar.

Forskare från University of Utrecht (Nederländerna) testade också antikroppar från blodserumet från SARS-konvalescenter från 2003. De hittade en antikropp som kan hämma spridningen av SARS-CoV-2 i odling. Det bör nu testas ytterligare. Regeneron är  driver ett liknande projekt: Företaget testar ett läkemedel med de monoklonala ntikropparna REGN3048 och REGN3051 i en fas I-studie med volontärer. Dessa antikroppar utvecklades för att behandla MERS coronavirus, som är relaterat till SARS-CoV-2. Befintliga projekt i tidiga skeden för antivirala läkemedel Ett forskargrupp vid universitetet i Lübeck går en annan väg

I åratal har man utvecklat så kallade alfa-ketoamider som antivirala medel mot korona och enterovirus (som bland annat är ansvariga för munröta). I laboratorietester hämmar nya experimentella substanser förökningen av dessa virus. En av dem, kallad ”13b”, är optimerad mot koronavirus. Det ska nu testas i cellkulturer och med djur och, i händelse av positiva resultat, att testas i studier med människor tillsammans med ett läkemedelsföretag.

Nya läkemedelsutvecklingsprojekt

Ett antal stora läkemedelsföretag har samarbetat för att utveckla nya terapeutiska läkemedel (som vacciner och diagnostik) mot Covid-19. I ett första steg kommer de att göra sina egna samlingar av molekyler tillgängliga, för vilka det redan finns information om säkerhet och handlingssätt. Dessa ska testas av anläggningen "Covid-19 Therapeutics Accelerator", som lanserades av Gates Foundation, Wellcome och Mastercard. För molekyler som klassificeras som lovande bör test med djur också börja inom två månader. Företagsgruppen inkluderar BD, bioMérieux, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Eisai, Eli Lilly, Gilead, GSK, Janssen (Johnson & Johnson), MSD, Merck, Novartis, Pfizer och Sanofi.

Företagen bedriver en annan planVir Pharmaceuticals och Alnylam Pharmaceuticals. Du har meddelat att du kommer att utveckla så kallade siRNA-medel som blockerar viruset genom att få några av dess gener att sluta fungera. Tillvägagångssättet kallas genavstängning.