Ny information om hur överhörning mellan bukspottkörtelceller kan leda till en sällsynt form av diabetes

I bukspottkörteln är insulinproducerande betaceller samlade med andra hormonproducerande endokrina celler och omgivna av pankreatiska exokrina celler som utsöndrar matsmältningsenzymer. Forskare från Joslin Diabetes Center har nu visat hur en form av den sällsynta ärftliga sjukdomen som kallas mogen diabetes hos unga (MODY) drivs av muterade matsmältningsenzymer som genereras i pankreas exokrina celler som sedan tas upp av angränsande insulinutsöndrande betaceller.

Detta fynd kan hjälpa till att förstå andra sjukdomar i bukspottkörteln, inklusive diabetes typ 1 eller typ 2, där onormal molekylär överhörning mellan dessa två grupper av celler kan spela en skadlig roll, säger Joslin seniorforskare Rohit N. Kulkarni, MD, PhD. Samsektionschef för Joslin's Islet and Regenerative Biology Section och professor i medicin vid Harvard Medical School.

De flesta versioner av MODY orsakas av en enda mutation i gener som uttrycker proteiner i betacellerna. Men i en form av MODY som kallas MODY8, är en muterad gen i närliggande exokrina celler känd för att starta denna skadliga process, sade Kulkarni, motsvarande författare på ett Nature Metabolism-papper som presenterar arbetet. Forskare i hans labb upptäckte att i MODY8 samlas matsmältningsenzymer som genereras av denna muterade gen i betacellerna och försämrar deras hälsa och insulinfrisättande funktion.

"Medan den endokrina och exokrina bukspottkörteln bildar två distinkta delar med olika funktioner, formar deras nära anatomiska förhållande deras öde", säger Sevim Kahraman, PhD, en postdoktor vid Kulkarni-labbet och huvudförfattare till artikeln. "Det patologiska tillståndet som utvecklas i den ena delen försämrar den andra."

"Även om MODY8 är en mycket sällsynt sjukdom, kan den kasta ljus över allmänna mekanismer som är involverade i utvecklingen av diabetes", säger Anders Molven, PhD, en bidragande författare och professor vid universitetet i Bergen i Norge. "Våra fynd visar hur en sjukdomsprocess som startar i den exokrina bukspottkörteln så småningom kan påverka de insulinproducerande betacellerna. Vi tror att sådan negativ exokrin-endokrin överhörning kan vara särskilt relevant för att förstå vissa fall av typ 1-diabetes."

Kulkarni förklarade att den muterade CEL-genen (karboxylesterlipas) i MODY8 också anses vara en riskgen för typ 1-diabetes. Det väcker frågan om vissa fall av typ 1-diabetes också innehåller dessa aggregerade mutantproteiner i betaceller, sa han.

Studien började med att modifiera en human exokrin (acinar) cellinje för att uttrycka det muterade CEL-proteinet. När betaceller badades i lösning från antingen muterade eller normala exokrina celler, tog betacellerna upp både de muterade och normala proteinerna, vilket förde in ett högre antal av de muterade proteinerna. De normala proteinerna bröts ned av regelbundna processer i betacellerna och försvann under flera timmar, men mutantproteinerna gjorde det inte, utan bildade istället proteinaggregat.

Så hur påverkade dessa aggregat funktionen och hälsan hos betacellerna? I en serie experiment visade Kahraman och hennes kollegor att cellerna inte utsöndrade insulin lika bra vid behov, förökade sig långsammare och var mer sårbara för dödsfall.

Hon bekräftade dessa fynd från cellinjer med experiment i celler från mänskliga donatorer. Därefter transplanterade hon mänskliga exokrina celler (återigen uttryckte antingen det muterade eller det normala matsmältningsenzymet) tillsammans med mänskliga betaceller till en musmodell utformad för att acceptera mänskliga celler. "Även i det scenariot kunde hon visa att det muterade proteinet återigen tas upp mer av betacellen i jämförelse med det normala proteinet, och det bildar olösliga aggregat," sa Kulkarni.

Dessutom undersökte bukspottkörteln från personer med MODY8 som dog av andra orsaker, och forskarna såg att betacellerna innehöll det muterade proteinet. "Hos friska donatorer hittade vi inte ens det normala proteinet i betacellen," sa han.

"Denna MODY8-berättelse började ursprungligen med klinisk observation av patienter med diabetes som också hade matsmältningsproblem, vilket ledde till upptäckten av en gemensam genetisk nämnare", säger Helge Raeder, MD, medförfattare och professor vid universitetet i Bergen. ”I den aktuella studien sluter vi cirkeln genom att mekanistiskt koppla dessa kliniska fynd. Tvärtemot våra förväntningar, vilseleds istället ett matsmältningsenzym som normalt är avsett för tarmen att komma in i bukspottkörtelns ö i det sjuka tillståndet, vilket i slutändan äventyrar insulinutsöndringen."

Idag behandlas personer med MODY8 med insulin eller orala diabetesläkemedel. Kulkarni och hans kollegor kommer att leta efter sätt att utforma mer skräddarsydda och personliga terapier. "Kan vi till exempel lösa upp dessa proteinaggregat, eller begränsa deras aggregation i betacellen?" han sa. "Vi kan ta ledtrådar från vad som har lärts i andra sjukdomar som Alzheimers sjukdom och Parkinsons sjukdom som har en liknande aggregationsmekanism i cellerna."