Ny upptäckt av barriären mot pankreascancerterapi är våra egna celler

A HOLD FreeRelease | eTurboNews | eTN
Avatar av Linda Hohnholz
Skriven av Linda Hohnholz

I närvaro av bukspottkörteltumörer bryter vissa immunceller ner strukturella proteiner till molekyler som utlöser byggandet av tät vävnad, en känd barriär för terapi, visar en ny studie. 

Ledd av forskare från NYU Grossman School of Medicine, kretsar studien kring det täta proteinnätverket som stöder organ och hjälper till att återuppbygga skadad vävnad. Kollagenproteinfibrer, huvudkomponenten i nätet, bryts kontinuerligt ner och ersätts för att bibehålla draghållfastheten och som en del av sårläkningsprocessen.

Tidigare studier har visat att immunceller som kallas makrofager bidrar till en process som kallas desmoplasi, som orsakas av onormal omsättning och överdriven avsättning av kollagen som isolerar cancer i bukspottkörteln. I denna miljö är makrofager också kända för att uppsluka och bryta ner kollagen genom verkan av ett protein som kallas mannosreceptorn (MRC1).

Den aktuella studien publicerade online den 4 april i Proceedings of the National Academies of Sciences och visade att det nedbrutna kollagenet ökade mängden arginin, en aminosyra som används av enzymet kväveoxidsyntas (iNOS) för att producera föreningar som kallas reaktiva kvävearter (RNS). Detta i sin tur fick närliggande, stödjande stellatceller att bygga kollagenbaserade nät runt tumörer, säger studieförfattarna.

"Våra resultat avslöjade hur bukspottkörteltumörer programmerar makrofager för att bidra till konstruktionen av fibrotiska barriärer", säger första studieförfattaren Madeleine LaRue, PhD. Vid tidpunkten för studien var LaRue en doktorand i labbet hos senior studieförfattaren Dafna Bar-Sagi, PhD, S. Farber professor i biokemi och molekylär farmakologi och vice dekan för vetenskap vid NYU Langone Health. "Detta molekylära ramverk skulle kunna utnyttjas för att motverka pro-cancerförändringar i strukturella vävnader som omger tumörer," tillägger LaRue. 

Bukspottkörtelcancer är den tredje vanligaste orsaken till cancerrelaterade dödsfall i USA, med en femårsöverlevnad på 10 %. Bukspottkörtelcancer är fortfarande svår att behandla till stor del på grund av det omfattande nätverket av fibrotisk vävnad runt tumörer. Detta nätverk blockerar inte bara åtkomst av terapier, utan främjar också aggressiv tillväxt.

För den aktuella studien visade experiment att makrofager som odlats i maträtter med näringsämnen (kulturer) och omvandlats till deras cancertoleranta miljö (M2), bröt ner mycket mer kollagen än makrofager som attackerar cancerceller (M1). Vidare bekräftade teamet med en serie tester att M2-makrofager har högre nivåer av enzymer som genererar RNS, såsom iNOS.

För att bekräfta dessa fynd i levande möss, implanterade teamet stellatceller som antingen "förmatades" med collage, eller bibehölls i ett icke-matat tillstånd, i flankerna av studiedjuren tillsammans med cancerceller i bukspottkörteln. Teamet observerade en 100-procentig ökning av tätheten av intratumorala kollagenfibrer i tumörer som härrör från cancerceller samimplanterade med stellatceller förbehandlade med kollagen.

Viktigt är att studien visade för första gången att makrofager nära pankreascancerceller inte bara tar in och bryter ner mer kollagen som en del av rensningen av proteiner som matar onormal tillväxt, utan också förändras av rensningen, så att deras energibearbetningssystem (metabolism) kopplas om och signalerar för fibrotisk uppbyggnad.

"Vårt team upptäckte en mekanism som kopplar kollagenomsättningen med uppbyggnaden av en behandlingsresistent miljö kring bukspottkörteltumörer", säger Bar-Sagi. "Eftersom denna täta miljö är en viktig anledning till att cancer i bukspottkörteln är så dödlig, kommer en bättre förståelse av kopplingarna mellan proteinavlägsnande och uppbyggnaden av skyddsbarriärer att behövas för att förbättra behandlingen av denna förödande malignitet."

Om författaren

Avatar av Linda Hohnholz

Linda Hohnholz

Chefredaktör för eTurboNews baserad i eTNs huvudkontor.

Prenumerera
Meddela om
gäst
0 Kommentarer
Inline feedbacks
Visa alla kommentarer
0
Skulle älska dina tankar, vänligen kommentera.x
()
x
Dela till...