Wire News

Ny behandling för autism och epilepsi

Skriven av redaktör

Barn med Dravets syndrom, en allvarlig form av epilepsi som börjar i spädbarnsåldern, upplever anfall, vanligtvis hela livet. De löper hög risk för plötslig oväntad död i epilepsi (SUDEP) och kan även utveckla intellektuell funktionsnedsättning och autism. Tillgängliga behandlingar misslyckas vanligtvis med att förbättra dessa symtom.

Nu rapporterar en grupp forskare vid Gladstone Institutes under ledning av Lennart Mucke, MD, nya rön i tidskriften Science Translational Medicine som kan vägleda utvecklingen av bättre terapeutiska strategier för Dravets syndrom och relaterade tillstånd.

Forskarna upptäckte tidigare, i en musmodell av Dravets syndrom, att genetiskt avlägsnande av proteinet tau från hela kroppen under embryonal utveckling minskar epilepsi, SUDEP och autismliknande beteenden. I den nya studien pekar de ut nyckelcellstypen i hjärnan där tau-nivåerna måste minskas för att undvika dessa problem. De visar också att sänkning av tau fortfarande är effektivt hos möss när ingreppet skjuts upp till efter födseln.

"Våra fynd ger nya insikter om de cellulära mekanismerna genom vilka tau-reduktion förhindrar onormal överexcitation i hjärnan", säger Mucke, chef för Gladstone Institute of Neurological Disease. "De är också uppmuntrande ur ett terapeutiskt perspektiv, eftersom det hos människor är att påbörja behandling efter födseln fortfarande är mer genomförbart än att behandla embryon i livmodern."

Tau är ett lovande terapeutiskt mål inte bara för Dravets syndrom, utan också för en mängd andra tillstånd, inklusive olika typer av epilepsi och vissa former av autism, såväl som Alzheimers sjukdom och relaterade neurodegenerativa störningar.

Att lokalisera de avgörande hjärncellerna

En välfungerande hjärna är beroende av den korrekta balansen mellan aktiviteten hos excitatoriska och hämmande neuroner – de förra stimulerar aktiviteten hos andra neuroner, medan de senare undertrycker den. Dravets syndrom orsakar en obalans mellan dessa typer av celler, vilket resulterar i onormalt hög och synkroniserad aktivitet i hjärnnätverk som kan visa sig som anfall och andra symtom.

Mucke och hans kollegor visade nyligen att tau bort från hela hjärnan förändrar aktiviteterna hos både excitatoriska och hämmande neuroner, fastän på olika sätt. Den aktuella studien syftade till att avgöra om det är viktigare att minska tau i excitatoriska eller hämmande neuroner.

För detta ändamål använde forskarna genetiska verktyg för att eliminera tau selektivt från den ena eller andra celltypen i Dravet-musmodellen. De fann att borttagning av tau från excitatoriska neuroner minskade sjukdomsmanifestationer, medan tau bort från inhiberande neuroner inte gjorde det.

"Detta innebär att tau-produktion i excitatoriska neuroner sätter scenen för att alla dessa abnormiteter ska uppstå, inklusive autistiska beteenden, epilepsi och plötslig oväntad död", säger Mucke, som också är Joseph B. Martin Distinguished Professor of Neuroscience och professor i neurovetenskap. neurologi vid UC San Francisco.

Inleda behandling efter födseln

Även om de genetiska tillvägagångssätten som forskarna använde för att ta bort tau från specifika celltyper är effektiva och exakta, är de ännu inte lätta att använda som en terapeutisk intervention hos människor. Så teamet vände sig till ett mer praktiskt alternativ: global tau-reduktion i hjärnan med DNA-fragment kända som antisensoligonukleotider eller ASO. Forskarna levererade en anti-tau ASO i hjärnan på möss 10 dagar efter födseln och fann att de flesta symtom på Dravets syndrom var borta fyra månader senare.

"Vi observerade en kraftig minskning av SUDEP, anfallsaktivitet och repetitiva beteenden", säger Eric Shao, PhD, en forskare i Muckes labb och första författare till studien.

Dessutom hade ASO-behandlingen inga uppenbara biverkningar.

"Vi är exalterade över dessa fynd, särskilt eftersom en annan anti-tau ASO redan har genomgått en klinisk fas I-prövning på personer med Alzheimers sjukdom", säger Mucke. "Det kan vara användbart att överväga denna strategi även för Dravets syndrom och relaterade tillstånd. Men att definiera den optimala tidpunkten för behandlingsinitiering kommer att vara nyckeln, eftersom möjlighetsfönstret kan vara ganska snävt."

Även om Alzheimers sjukdom, epilepsi och autism har olika orsaker, verkar de alla vara förknippade med onormalt höga förhållanden mellan excitatoriska och hämmande neuronala aktiviteter - och denna abnormitet skulle potentiellt kunna fixas med tau-sänkande terapier.

Ändå skulle en behandling baserad på anti-tau ASO:er involvera upprepade ryggradstryck, ett förfarande som de flesta hellre skulle undvika. Därför samarbetar Mucke med Takeda Pharmaceuticals för att utveckla små molekyler som kan minska hjärnans tau-nivåer när de administreras som ett piller.

Relaterade nyheter

Om författaren

redaktör

Chefredaktör för eTurboNew är Linda Hohnholz. Hon är baserad på eTNs huvudkontor i Honolulu, Hawaii.

Lämna en kommentar

Dela till...