Ny länk upptäckt mellan Alzheimers och immuncellsdysfunktioner

I en studie publicerad i tidskriften iScience, visar teamet att subtil epileptisk aktivitet uppmuntrar onormal hjärninflammation i musmodeller som simulerar nyckelaspekter av Alzheimers sjukdom. Forskarna visar att flera kända aktörer inom Alzheimers sjukdom passar in i denna spännande länk mellan nervsystemet och immunsystemet, inklusive proteinet tau, ofta felveckat och aggregerat i sjuka hjärnor, och TREM2, en genetisk riskfaktor för sjukdomen.

"Våra resultat föreslår sätt att förebygga och vända Alzheimers-relaterade abnormiteter i både hjärnnätverk och immunfunktioner", säger Lennart Mucke, MD, chef för Gladstone Institute of Neurological Disease och en senior författare till den nya studien. "Dessa interventioner kan minska sjukdomssymtomen och kan till och med hjälpa till att ändra sjukdomsförloppet."

Koppla samman epileptisk aktivitet och hjärninflammation

Forskare har känt till ett tag att Alzheimers sjukdom är förknippad med kronisk inflammation i hjärnan. En drivkraft för denna inflammation verkar vara ackumuleringen av amyloidproteiner i form av "plack", ett neuropatologiskt kännetecken för sjukdomen.

I den nya studien identifierade forskarna icke-konvulsiv epileptisk aktivitet som en annan kritisk drivkraft för kronisk hjärninflammation i en Alzheimers-relaterad musmodell. Denna subtila typ av epileptisk aktivitet förekommer också hos en betydande del av personer med Alzheimers sjukdom och kan vara en prediktor för snabbare kognitiv nedgång hos patienterna.

"Ett sätt som denna subkliniska epileptiska aktivitet kan påskynda kognitiv nedgång är genom att främja hjärninflammation", säger Melanie Das, PhD, en forskare i Muckes grupp och huvudförfattare till artikeln. "Vi var glada över att hitta två terapeutiska ingrepp som undertryckte både epileptisk aktivitet och hjärninflammation."

I musmodellen förhindrade forskarna båda abnormiteterna genom att använda genteknik för att eliminera proteinet tau, vilket främjar neuronal hyperexcitabilitet (avfyrning av för många neuroner samtidigt). De kunde också vända förändringar i det neurala nätverket och immunceller, åtminstone delvis, genom att behandla möss med det antiepileptika läkemedlet levetiracetam.

En nyligen genomförd klinisk prövning av levetiracetam som framkom från Muckes tidigare arbete avslöjade kognitiva fördelar hos patienter med Alzheimers sjukdom och subklinisk epileptisk aktivitet, och tau-sänkande terapier är under utveckling, som också bygger på forskning i Muckes labb. Den nya studien bekräftar hur lovande dessa behandlingar kan vara för människor i de tidiga stadierna av Alzheimers sjukdom.

Ny funktion av en effektfull Alzheimers riskgen

Inflammation är inte samma sak; det kan leda till sjukdomar, vilket är fallet vid tillstånd som reumatoid artrit, eller det kan hjälpa kroppen att läka, till exempel efter ett skärsår.

"Det är viktigt att skilja på om Alzheimers sjukdom orsakar för mycket dålig inflammation, ett misslyckande av bra inflammation eller båda", säger Mucke, som också är Joseph B. Martin Distinguished Professor of Neuroscience och professor i neurologi vid UC San Francisco. "Att titta på aktiveringen av inflammatoriska celler i hjärnan säger inte omedelbart om aktiveringen är bra eller dålig, så vi bestämde oss för att undersöka vidare."

Mucke och hans kollegor upptäckte att när de minskade den epileptiska aktiviteten i mushjärnan, var en av de mest påverkade inflammatoriska faktorerna TREM2, som produceras av mikroglia, hjärnans inhemska immunceller. Personer med genetiska varianter av TREM2 löper två till fyra gånger större risk att utveckla Alzheimers sjukdom än personer med normal TREM2, men forskare försöker fortfarande dechiffrera de exakta rollerna som denna molekyl spelar i hälsa och sjukdom.

Forskarna visade först att TREM2 ökade i hjärnan hos möss med amyloidplack, men minskade efter undertryckande av deras epileptiska aktivitet. För att ta reda på varför undersökte de om TREM2 påverkar möss mottaglighet för låga doser av ett läkemedel som kan orsaka epileptisk aktivitet. Möss med minskade nivåer av TREM2 visade mer epileptisk aktivitet som svar på detta läkemedel än möss med normala TREM2-nivåer, vilket tyder på att TREM2 hjälper mikroglia att undertrycka onormala neuronala aktiviteter.

"Denna roll för TREM2 var ganska oväntad och antyder att ökade nivåer av TREM2 i hjärnan faktiskt kan tjäna ett fördelaktigt syfte", säger Das. ”TREM2 har främst studerats i relation till patologiska kännetecken för Alzheimers sjukdom som plack och trassel. Här fann vi att den här molekylen också har en roll i att reglera neurala nätverksfunktioner."

"De genetiska varianterna av TREM2 som ökar risken för Alzheimers sjukdom verkar försämra dess funktion", tillägger Mucke. "Om TREM2 inte fungerar korrekt kan det vara svårare för immunceller att undertrycka neuronal hyperexcitabilitet, vilket i sin tur kan bidra till utvecklingen av Alzheimers sjukdom och påskynda kognitiv nedgång."

Flera läkemedelsföretag utvecklar antikroppar och andra föreningar för att förbättra funktionen hos TREM2, främst för att förbättra avlägsnandet av amyloidplack. Enligt Mucke kan sådana behandlingar också hjälpa till att undertrycka onormal nätverksaktivitet vid Alzheimers sjukdom och relaterade tillstånd.