Forskare förklarar rollen för ett visst protein i genereringen av celler som är kritiska för benunderhåll
Kroniska ben- och ledsjukdomar, såsom osteoporos och reumatoid artrit, drabbar miljontals människor världen över, särskilt äldre, vilket försämrar deras livskvalitet. En viktig faktor i båda dessa sjukdomar är den överdrivna aktiviteten hos benlösande celler som kallas osteoklaster. Osteoklaster är utformade genom differentiering från en viss typ av immunceller som kallas makrofag, varefter de får sin nya roll i upprätthållandet av ben och leder: nedbrytning benvävnad att tillåta osteoblaster-en annan typ av cell-till reparation och remodel skelettet .
I stort sett är två intracellulära processer involverade i denna differentiering: för det första transkription - där ett budbärar-RNA (mRNA) skapas från den genetiska informationen i DNA - och sedan, översättning - där informationen i mRNA avkodas för att producera proteiner som utföra specifika funktioner i cellen. Sedan upptäckten av rollen för ett visst protein som kallas RANKL i osteoklastbildning, har forskare löst en betydande del av pusslet med vars cellvägar och transkriptionsnät reglerar osteoklastgenerering. Ändå återstår att förstå de cellulära processerna efter transkriptionen.
Nu, i en ny studie publicerad i biokemisk och biofysisk forskningskommunikation, avslöjade forskare vid Tokyo University of Science, Japan rollen som ett protein som heter Cpeb4 i denna komplexa process. Cpeb4 är en del av ”cytoplasmiska polyadenylering elementbindande (CPEB)” familj av proteiner, vilka binder till RNA och reglera translations aktivering och repression, såväl som ”alternativ splitsning” mekanismer som producerar proteinvarianter. Dr Tadayoshi Hayata, som ledde studien, förklarar: ”CPEB-proteiner är inblandade i olika biologiska processer och sjukdomar, såsom autism, cancer och differentiering av röda blodkroppar. Emellertid är deras funktioner vid osteoklastdifferentiering inte klart kända. Därför genomförde vi en serie experiment för att karakterisera ett protein från denna familj, Cpeb4, med hjälp av cellodlingar av musmakrofager. ”
I de olika cellodlingsexperiment som genomfördes stimulerades musmakrofager med RANKL för att utlösa osteoklastdifferentiering och utvecklingen av kulturen övervakades. Först fann forskarna att Cpeb4-genuttryck, och följaktligen mängden Cpeb4-protein, ökade under osteoklastdifferentiering. Sedan, genom immunfluorescensmikroskopi, visualiserade de förändringarna i placeringen av Cpeb4 i cellerna. De fann att Cpeb4 rör sig från cytoplasman till kärnor, medan de presenterar specifika former (osteoklaster tenderar att smälta samman och bilda celler med flera kärnor). Detta indikerar att funktionen hos Cpeb4 associerad med osteoklastdifferentiering sannolikt utförs inuti kärnorna.
För att förstå hur RANKL-stimulering orsakar denna Cpeb4-omplacering "inhiberade" forskarna selektivt eller undertrycker några av de proteiner som blir involverade "nedströms" i de intracellulära signalvägar som triggas av stimuleringen. De identifierade två vägar som var nödvändiga för processen. Ändå kommer ytterligare experiment att krävas för att helt lära sig om händelseförloppet som äger rum och alla proteiner som är inblandade.
Slutligen visade Dr Hayata och hans team att Cpeb4 är absolut nödvändigt för osteoklastbildning med hjälp av makrofagkulturer där Cpeb4 tappades aktivt. Cellerna i dessa kulturer genomgick inte ytterligare differentiering för att bli osteoklaster.
Sammantaget är resultaten en språngbräda för att förstå de cellulära mekanismerna som är involverade i osteoklastbildning. Dr Hayata kommenterar: "Vår studie belyser den viktiga roll som det RNA-bindande proteinet Cpeb4 har som en positiv" influencer "av osteoklastdifferentiering. Detta ger oss en bättre förståelse för de patologiska tillstånden för ben- och ledsjukdomar och kan bidra till utvecklingen av terapeutiska strategier för större sjukdomar som osteoporos och reumatoid artrit. ” Förhoppningsvis kommer den djupare nivån av förståelse för osteoklastgenerering som underlättas av denna studie i slutändan att översättas till förbättrad livskvalitet för människor som lever med smärtsamma ben- och ledsjukdomar.
Om Tokyo University of Science
Tokyo University of Science (TUS) är ett välkänt och respekterat universitet och det största vetenskapsspecialiserade privata forskningsuniversitetet i Japan, med fyra campus i centrala Tokyo och dess förorter och i Hokkaido. Universitetet grundades 1881 och har kontinuerligt bidragit till Japans vetenskapliga utveckling genom att införa kärleken till vetenskap hos forskare, tekniker och lärare.
Med uppdraget "Skapa vetenskap och teknik för en harmonisk utveckling av natur, människa och samhälle" har TUS genomfört ett brett spektrum av forskning från grundläggande till tillämpad vetenskap. TUS har tagit ett tvärvetenskapligt synsätt på forskning och genomfört intensiva studier inom några av dagens viktigaste områden. TUS är en meritokrati där det bästa inom vetenskap erkänns och vårdas. Det är det enda privata universitetet i Japan som har producerat en Nobelpristagare och det enda privata universitetet i Asien som producerar Nobelpristagare inom naturvetenskap.
Om docent Tadayoshi Hayata från Tokyo University of Science
Sedan 2018 har Dr Tadayoshi Hayata varit docent och huvudforskare vid institutionen för molekylär farmakologi, fakulteten för farmaceutisk vetenskap, vid Tokyo University of Science. Hans laboratorium fokuserar på benmetabolism, celldifferentiering, molekylär farmakologi och liknande fält för att förstå arten av ben- och ledsjukdomar och hitta terapeutiska mål. Dr Hayata är ansluten till flera japanska föreningar och American Society for Bone and Mineral Research. Han har publicerat över 50 originalartiklar och hållit över 150 presentationer vid akademiska konferenser. Dessutom har hans forskning om osteoporos gjort det till japanska tidningar flera gånger.
Finansieringsinformation
Denna studie stöddes av JSPS KAKENHI [bidrag nummer 18K09053]; Nanken-Kyoten, TMDU (2019); stiftelsen Nakatomi; Astellas forskningsstöd; Pfizer Academic Contribution; Daiichi-Sankyo akademiskt bidrag; Teijin Pharma Academic Contribution; Eli Lilly Japans akademiska bidrag; Otsuka farmaceutiska bidrag; Akademiskt bidrag från Shionogi; Chugai Pharmaceutical Academic Contribution.
