Muterade stamceller trotsar utvecklingsreglerna

Skriven av redaktör

Att ta bort en gen från utvecklande hjärtceller gör att de plötsligt förvandlas till hjärncellsprekursorer, vilket får Gladstone-forskare att tänka om cellulär identitet.

Utskriftsvänlig, PDF och e-post

Föreställ dig att du bakar en tårta, men saltet har slut. Även med den saknade ingrediensen ser smeten fortfarande ut som en kaksmet, så du stoppar in den i ugnen och håller tummarna och räknar med att få något som liknar en vanlig kaka. Istället kommer du tillbaka en timme senare för att hitta en färdiglagad biff.

Det låter som ett praktiskt skämt, men den här typen av chockerande förvandling är vad som verkligen hände med en maträtt med musstamceller när forskare vid Gladstone Institute tog bort bara en gen – stamceller som var avsedda att bli hjärtceller liknade plötsligt föregångarna till hjärnceller. Forskarnas slumpmässiga observation höjer vad de trodde att de visste om hur stamceller förvandlas till vuxna celler och behåller sin identitet när de mognar.

"Detta utmanar verkligen grundläggande begrepp om hur celler håller kursen när de börjar sin väg mot att bli hjärt- eller hjärnceller", säger Benoit Bruneau, PhD, chef för Gladstone Institute of Cardiovascular Disease och en senior författare till den nya studien publicerad i Natur.

Ingen återvändande

Embryonala stamceller är pluripotenta - de har förmågan att differentiera, eller omvandla, till alla typer av celler i en fullt bildad vuxen kropp. Men det krävs många steg för att stamceller ska ge upphov till vuxna celltyper. På vägen till att bli hjärtceller, till exempel, differentierar embryonala stamceller först till mesoderm, en av tre primitiva vävnader som finns i de tidigaste embryona. Längre ner på vägen förgrenar sig mesodermcellerna för att göra ben, muskler, blodkärl och hjärtceller som slår sig.

Det är allmänt accepterat att när en cell väl har börjat differentiera sig på en av dessa vägar, kan den inte vända och välja ett annat öde.

"I stort sett alla forskare som pratar om cellöde använder en bild av Waddington-landskapet, som ser mycket ut som en skidort med olika skidbackar som går ner i branta, åtskilda dalar", säger Bruneau, som också är William H. Younger Chair i kardiovaskulär forskning vid Gladstone och professor i pediatrik vid UC San Francisco (UCSF). "Om en cell är i en djup dal, finns det inget sätt för den att hoppa över till en helt annan dal."

För ett decennium sedan upptäckte Gladstone Senior Investigator Shinya Yamanaka, MD, PhD, hur man omprogrammerar fullt differentierade vuxna celler till inducerade pluripotenta stamceller. Även om detta inte gav celler möjligheten att hoppa mellan dalar, fungerade det som en skidlift tillbaka till toppen av differentieringslandskapet.

Sedan dess har andra forskare upptäckt att med rätt kemiska signaler kan vissa celler omvandlas till närbesläktade typer genom en process som kallas "direkt omprogrammering" - som en genväg genom skogen mellan närliggande skidspår. Men i inget av dessa fall kunde celler spontant hoppa mellan drastiskt olika differentieringsvägar. I synnerhet kan mesodermceller inte bli föregångare till så avlägsna typer som hjärnceller eller tarmceller.

Men i den nya studien visar Bruneau och hans kollegor att, till deras förvåning, kan hjärtcellsprekursorer verkligen omvandlas direkt till hjärncellsprekursorer - om ett protein som heter Brahma saknas.

En överraskande observation

Forskarna studerade proteinet Brahmas roll i differentieringen av hjärtceller, eftersom de upptäckte 2019 att det fungerar tillsammans med andra molekyler associerade med hjärtbildning.

I en skål med embryonala stamceller från mus använde de CRISPR-genomredigeringsmetoder för att stänga av genen Brm (den som producerar proteinet Brahma). Och de märkte att cellerna inte längre differentierade till de normala hjärtcellsprekursorerna.

"Efter 10 dagars differentiering slår normala celler rytmiskt; de är helt klart hjärtceller”, säger Swetansu Hota, PhD, första författare till studien och en stabsforskare vid Bruneau Lab. "Men utan Brahma fanns det bara en massa inerta celler. Inget stryk alls."

Efter ytterligare analys insåg Bruneaus team att anledningen till att cellerna inte slog var att ta bort Brahma inte bara stängde av gener som krävs för hjärtceller, utan också aktiverade gener som behövs i hjärnceller. Hjärtprekursorcellerna var nu hjärnprekursorceller.

Forskarna följde sedan varje steg av differentiering och upptäckte oväntat att dessa celler aldrig återvände till ett pluripotent tillstånd. Istället tog cellerna ett mycket större språng mellan stamcellsvägar än vad som någonsin tidigare observerats.

"Vad vi såg är att en cell i en dal i Waddington-landskapet, med rätt förutsättningar, kan hoppa in i en annan dal utan att först ta en hiss tillbaka till toppen", säger Bruneau.

Lektioner för sjukdom

Även om miljön för celler i en labbskål och i ett helt embryo är helt annorlunda, innehåller forskarnas observationer lektioner om cellhälsa och sjukdomar. Mutationer i genen Brm har associerats med medfödd hjärtsjukdom och med syndrom som involverar hjärnans funktion. Genen är också involverad i flera cancerformer.

"Om att ta bort Brahma kan förvandla mesodermceller (som hjärtcellsprekursorer) till ektodermceller (som hjärncellsprekursorer) i skålen, så kanske mutationer i genen Brm är det som ger vissa cancerceller förmågan att massivt förändra sitt genetiska program," säger Bruneau.

Fynden är också viktiga på grundforskningsnivå, tillägger han, eftersom de kan belysa hur celler kan förändra sin karaktär i sjukdomsmiljöer, såsom hjärtsvikt, och för att utveckla regenerativa terapier, genom att till exempel inducera nya hjärtceller.

"Vår studie säger oss också att differentieringsvägar är mycket mer invecklade och ömtåliga än vad vi trodde", säger Bruneau. "En bättre kunskap om differentieringens vägar kan också hjälpa oss att förstå medfödda hjärt- och andra defekter, som delvis uppstår genom defekt differentiering."

Utskriftsvänlig, PDF och e-post

Om författaren

redaktör

Chefredaktör för eTurboNew är Linda Hohnholz. Hon är baserad på eTNs huvudkontor i Honolulu, Hawaii.

Lämna en kommentar

eTurboNews | eTN