Ny metod för att förhindra allvarliga biverkningar av cancerimmunterapier

Skriven av redaktör

Experter vid Cincinnati Children's rapporterar, på möss, att en antikroppsbehandling kan förbättra överlevnaden när en viss typ av "cytokinstorm" slår till.

Utskriftsvänlig, PDF och e-post

Oavsett om det är barn som klarar av sällsynta autoimmuna sjukdomar eller cancerpatienter som söker efter lovande nya immunterapier, lär sig fler människor om en ofta dödlig form av överreaktion av immunsystemet som kallas en "cytokinstorm."              

Kliniker och forskare som har känt till cytokinstormar under lång tid vet också att många faktorer kan vara inblandade i att utlösa dem, och endast ett fåtal behandlingar kan bromsa dem. Nu rapporterar ett team från Cincinnati Children's framgång i ett tidigt skede med att tämja vissa cytokinstormar genom att störa signaler som kommer från aktiverade T-celler i vårt immunsystem. 

Detaljerade resultat publicerades 21 januari 2022 i Science Immunology. Studien har tre huvudförfattare: Margaret McDaniel, Aakanksha Jain och Amanpreet Singh Chawla, PhD, alla tidigare med Cincinnati Children's. Senior motsvarande författare var Chandrashekhar Pasare, DVM, PhD, professor, avdelningen för immunbiologi och meddirektör för Center for Inflammation and Tolerance vid Cincinnati Children's.

"Denna upptäckt är viktig eftersom vi har visat, hos möss, att de systemiska inflammatoriska vägarna som är involverade i denna typ av T-cellsdriven cytokinstorm kan mildras", säger Pasare. "Mer arbete kommer att behövas för att bekräfta att det tillvägagångssätt som vi använde på möss också kan vara säkert och effektivt för människor. Men nu har vi ett tydligt mål att nå."

Vad är en cytokinstorm?

Cytokiner är små proteiner som utsöndras av praktiskt taget alla typer av celler. Dussintals kända cytokiner utför en rad vitala, normala funktioner. I immunsystemet hjälper cytokiner till att vägleda T-celler och andra immunceller att attackera och rensa bort invaderande virus och bakterier samt bekämpa cancer.

Men ibland uppstår en "cytokinstorm" från att ha för många T-celler i striden. Resultatet kan bli överdriven inflammation som kan orsaka extrem, till och med dödlig skada på friska vävnader.

Den nya forskningen belyser signaleringsprocessen på molekylär nivå. Teamet rapporterar att det finns minst två oberoende vägar som utlöser inflammation i kroppen. Även om det finns en välkänd och etablerad väg för inflammation för att reagera på utomstående inkräktare, beskriver detta arbete en mindre förstådd väg som driver "steril" eller icke-infektionsrelaterad immunaktivitet.

Hoppfulla nyheter för cancervården

Två av de mest spännande utvecklingarna inom cancervården under senare år har varit utvecklingen av checkpoint-hämmare och chimär antigenreceptor T-cellsterapi (CAR-T). Dessa behandlingsformer hjälper T-celler att upptäcka och förstöra cancerceller som tidigare undvek kroppens naturliga försvar.

Flera läkemedel baserade på CAR-T-teknologi är godkända för behandling av patent som kämpar mot diffust stort B-cellslymfom (DLBCL), follikulärt lymfom, mantelcellslymfom, multipelt myelom och B-cells akut lymfoblastisk leukemi (ALL). Under tiden. ett antal checkpoint-hämmare hjälper människor med lungcancer, bröstcancer och flera andra maligniteter. Dessa behandlingar inkluderar atezolizumab (Tecentriq), avelumab (Bavencio), cemiplimab (Libtayo), dostarlimab (Jemperli), durvalumab (Imfinzi), ipilimumab (Yervoy), nivolumab (Opdivo) och pembrolizumab (Keytruda).

Men för vissa patienter kan dessa behandlingar tillåta svärmar av oseriösa T-celler att attackera såväl friska vävnader som cancern. I en serie mus- och laboratorieexperiment rapporterar forskargruppen vid Cincinnati Children's att de spårar upp källan till inflammation som härrör från detta T-cells felbeteende och visar ett sätt att förhindra det.

"Vi har identifierat en kritisk signalnod som används av effektorminne T-celler (TEM) för att mobilisera ett brett proinflammatoriskt program i det medfödda immunsystemet", säger Pasare. "Vi fann att cytokintoxicitet och autoimmun patologi kunde räddas helt i flera modeller av T-cellsdriven inflammation genom att störa dessa signaler antingen genom genredigering eller med små molekylföreningar."

Utan behandling dog 100 procent av mössen som inducerades att uppleva en cytokinstorm som de som utlösts av CAR-T-terapi inom fem dagar. Men 80 procent av mössen som behandlats med antikroppar för att blockera signaler från aktiverade T-celler överlevde minst sju dagar.

Upptäckt är inte tillämpligt på covid-19

Många människor med allvarliga infektioner från SARS-CoV-2-viruset har också drabbats av cytokinstormar. Det finns dock avgörande skillnader mellan systemisk inflammation utlöst av en virusinfektion och denna "sterila" form av skenande inflammation orsakad av aktiverade T-celler.

"Vi har identifierat ett kluster av gener som är unikt inducerade av TEM-celler som inte är involverade i virus- eller bakterieinfektionssvar", säger Pasare. "Detta betyder en divergerande utveckling av dessa två mekanismer för medfödd aktivering."

Nästa steg

I teorin skulle en antikroppsbehandling liknande den som användes i musstudierna kunna ges till cancerpatienter innan de får CAR-T-behandling. Men mer forskning behövs för att avgöra om ett sådant tillvägagångssätt är säkert nog att testa i kliniska prövningar på människa.

Förutom att göra en lovande form av cancervård tillgänglig för fler människor, kan kontroll av denna sterila inflammationsväg vara till hjälp för barn som föds med en av tre mycket sällsynta autoimmuna sjukdomar, inklusive IPEX-syndrom, som orsakas av en mutation i FOXP3-genen; CHAI-sjukdom, som är ett resultat av funktionsfel i CTLA-4-genen; och LATIAE-sjukdom, orsakad av mutationer i LRBA-genen. 

Utskriftsvänlig, PDF och e-post

Om författaren

redaktör

Chefredaktör för eTurboNew är Linda Hohnholz. Hon är baserad på eTNs huvudkontor i Honolulu, Hawaii.

Lämna en kommentar

eTurboNews | eTN